На главную страницу
 
 Главное 
 Новости 
 Причины Старения 
 Технологии Будущего 
 Продление Жизни 
 Разное 
Добавить в избранноеКонтакт




Авторизация





    

 Запомнить меня на этом компьютере

Поиск по сайту






Библиотека по геронтологии





 


поддержи проект
поставь нашу кнопку
на свой сайт!

Код кнопки:



Продление жизни: ресвератрол, спермидин и аутофагия

31.01.2012  Статья Eugenia Morselli et al. Autophagy mediates pharmacological lifespan extension by spermidine and resveratrol
Резюме
Несмотря на то, что аутофагия традиционно считается приводящим к гибели клеток механизмом самоуничтожения, постепенно накапливаются свидетельства в пользу того, что в нормальных условиях аутофагия опосредует механизмы цитопротекции, тем самым позволяя подвергшимся стрессовому воздействию клеткам избегать апопототической или некротической гибели. Полученные в последнее время данные указывают на то, что аутофагия причастна и к увеличивающим продолжительность жизни фармакологическим манипуляции. Поступление полиамина спермидина из внешней среды может увеличить продолжительность жизни (индуцируя при этом аутофагию) дрожжей, нематод и мух-дрозофил. Ресвератрол также может запускать аутофагию в клетках различных организмов, увеличивать продолжительность жизни нематод и повышать жизнеспособность человеческих клеток, переносящих метаболический стресс. Эти положительные эффекты отсутствуют при условии генетической или фармакологической инактивации основных модуляторов аутофагии. Это свидетельствует о том, что запуск аутофагии необходим для реализации цитопротективных и/или замедляющих старение эффектов спермидина и ресвератрола. Согласно результатам генетических и функциональных исследований, для защиты клеток и увеличения продолжительности жизни спермидин ингибирует ацетилазы гистонов, тогда как ресвератрол активирует гистондеацетилазу сиртуин 1. Несмотря на то, что еще не ясно, являются ли одни и те же гистоны (или, возможно, другие клеточные или цитоплазматические белки) косвенными мишенями спермидина и ресвератрола, эти данные указывают на важную роль, принадлежащую снижению уровня ацетилирования в регуляции активности аутофагии и изменении продолжительности жизни.
Введение
Аутофагия (от греческого «самопоедание») заключается в изоляции и разрушении с помощью лизосомальных ферментов старых, лишних, поврежденных или находящихся в несоответствующих местах клетки органелл и/или фрагментов цитоплазмы [1]. В литературе описано, по крайней мере, три формы аутофагии (макроаутофагия, микроаутофагия и аутофагия, опосредуемая белками-шаперонами), отличающиеся методом доставки биологического материала внутрь лизосом [2, 3]. Данная статья посвящена макроаутофагии (далее «аутофагия»), являющейся наиболее важным катаболическим процессом, используемым клетками для переработки долгоживущих белков и органелл, а также одним из наиболее выдающихся цитопротективных механизмов в биологии эукариотических клеток [4].
В процессе аутофагии предназначенный для деградации материал доставляется в лизосомы путем изолирования внутри окруженных двухслойной мембраной пузырьков, получивших название аутофагосомы. Формирование аутофагосомы начинается с образования и удлинения так называемого фагофора – фрагмента изолирующей мембраны, отделяющегося от эндоплазматического ретикулума. Края фагофора смыкаются с образованием собственно аутофагосомы, которая впоследствии сливается с лизосомой с формированием ауто(фаго)лизосомы. В конечном итоге содержимое просвета, а также внутренняя мембрана ауто(фаго)лизосомы (в комплексе называемые «аутофагическое тельце») расщепляются лизосомальными гидролазами. Конечные продукты таких катаболических реакций высвобождаются в цитоплазму, где они могут повторно вступить в реакции анаболического и/или биоэнергетического метаболизма [2, 3, 5, 6].
Впервые на молекулярном уровне лежащий в основе аутофагии биохимический каскад был описан для дрожжей (Saccharomyces cerevisiae) [7, 8]. Результаты сотен исследований на различных модельных организмах, в том числе млекопитающих, подтвердили, что основные механизмы аутофагической изоляции и деградации сохранились в ходе эволюции и опосредуются ортологами комплекса генов дрожжей, получивших название генов, связанных с аутофагией (autophagy-related (ATG) genes) [7, 8]. Низкая базовая активность аутофагии, обеспечивающая гомеостатический оборот долгоживущих белков и органелл, регистрируется во всех клетках [4]. Более того, в ряде случаев активность аутофагии повышается до показателей, значительно превышающих базовый уровень: 1) при возникновении у клетки необходимости в мобилизации внутриклеточных питательных веществ, например, в условиях недостаточного поступления глюкозы и/или аминокислот, гипоксии или дефицита факторов роста [2, 3]; и 2) при выведении из клетки потенциально опасных цитоплазматических материалов, в том числе поврежденных органелл, агрегатов неправильно сформированных белковых молекул или внедрившихся микроорганизмов [9, 10].
Сложная регуляция аутофагии как реакция на стрессовое воздействие
Одним из ключевых регуляторов аутофагии в клетках человека и грызунов является киназа белка-мишени рапамицина млекопитающих (mTOR, его дрожжевой аналог называется TOR), подавляющая аутофагию в условиях достаточного поступления питательных веществ и факторов роста. Преобразователи сигналов, в том числе фосфотидилинозитол-3-киназы (PI3K) и Akt, обеспечивают взаимосвязь между рецепторами к тирозинкиназам и активацией mTOR, подавляя тем самым аутофагию в ответ на поступление инсулина, инсулиноподобного фактора роста (IGF) и других факторов роста [11]. Активация mTOR в составе комплекса 1 (mTORC1) – и последующее подавление аутофагии – также может быть опосредовано митоген-активируемыми протеинкиназами (MAPK); в том числе киназами, регулируемыми внеклеточными сигналами (ERK) [12]; Ras-зависимой активацией p90 рибосомальной S6 киназы [13]; а также Wnt-опосредуемым сигнальным механизмом [14]. К другим важным регуляторам аутофагии относятся (список не исчерпывающий): АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК), ингибирующая mTOR при снижении уровня АТФ [15]; фактор инициации трансляции эукариот 2-альфа (eIF2α), реагирующий на недостаточное поступление питательных веществ также, как двухцепочечная РНК (дцРНК) [16], ERN1 (дрожжевой ортолог которого известен как IRE1) – ассоциированный с эндоплазматическим ретикулумом (ЭР) белок, одновременно обладающий активностью киназы и эндорибонуклеазы и играющий важную роль в изменении экспрессии генов при стрессовых воздействиях на ЭР [10, 17]; а также c-Jun-N-терминальная киназа, вовлеченная во множество сигнальных каскадов, активирующихся в условиях стресса [18].
Исследования, проведенные авторами статьи, увеличили этот список еще на несколько пунктов: члены семейства белков Bcl-2, содержащие один домен гомологии Bcl-2, или так называемые BH3-only белки, которые вытесняют (и, таким образом, возвращают ему активность) важный модулятор аутофагии Beclin 1 из ингибирующих комплексов с Bcl-2 или Bcl-XL [19, 20]; сиртуин 1, реагирующий на высокие уровни НАД+, фактически выступая при этом в качестве сенсора доступности питательных веществ [21]; белок-супрессор опухолей р53, присутствие которого в цитоплазме ингибирует аутофагию [22]; комплекс I-каппа-би-киназы (IκB киназы или IKK), также необходимый для активации NF-κB в условиях стресса [23, 24]; а также рецептор к инозитол-1,4,5-трифосфату (IP3R) на уровне ЭР [20, 25]. И, наконец, положительную регуляцию аутофагии обеспечивает активность факторов транскрипции, проявляемая E2F1 [26], FoxO3a [27, 28], NF-κB [29], p53 [30, 31] и другими молекулами. В пиковые события филогенетически древнего молекулярного механизма аутофагии вовлечены ULK1 и ULK2 (ортологи Atg1 млекопитающих), а также Beclin 1 (человеческий ортолог Atg6). Beclin 1 функционирует как аллостерический активатор hVps34 – фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) класса III (стимулирующей формирование/удлинение фагофора с помощью своего продукта фосфатидилинозитол-3-фосфата), а также является компонентом высокодинамичного мультибелкового комплекса, в состав которого могут входить различные стимуляторы (например, UVRAG, Bif-1/эндофилин B1, Ambra 1) и/или ингибиторы (например, Bcl-2, RUBICON) аутофагии [32-36].
В целом аутофагия взаимосвязана с многочисленными механизмами, запускающимися в ответ на стрессовые воздействия. В некоторых случаях определенные белки и органеллы «метятся» для аутофагического изолирования. Это говорит о том, что какие-то характеристики содержимого аутофагосом определяют его судьбу, заключающуюся в элиминации посредством аутофагии. Этот факт зафиксирован для протеотоксинов [37-39], разобщенных митохондрий (этот процесс получил название «митофагия») [40-42], пероксисом (для которых был введен термин «пексофагия») [43]; поврежденного ЭР (устраняемого путем «ретикулофагии») [44]; и внедрившихся в организм патогенов (активирующих «ксенофагию») [45]. Во многих других случаях аутофагия имеет скорее неизбирательный характер и представляет собой неспецифический ответ клетки, находящейся в состоянии перехода от базового уровня к индуцированному уровню. Весьма заманчивым является предположение, что этот переход от базового к повышенному уровню аутофагии может подразумевать активацию главного «переключателя», способного реагировать на многочисленные несвязанные друг с другом механизмы реагирования на стресс и выявление повреждений. Сложные молекулярные переключатели обеспечивают четкое разделение между разными состояниями клетки, в том числе переходом из недифференцированного в более дифференцированное состояние, сменой фаз клеточного цикла или «решением» активировать механизм апоптоза [46, 47]. Как правило, такие переключатели интегрируют разнообразные сигналы, передающиеся посредством петель отрицательной обратной связи (поддерживающих гомеостаз и удерживающих клетку в определенном состоянии), и петель положительной обратной связи (характерных для быстрого перехода из одного состояния в другое) [48]. Существует большое количество доказательств того, что в механизме аутофагии задействованы петли положительной обратной связи. Например, авторы установили, (1) что индуцируемая рапамицином (ингибирующим mTOR) аутофагия сопровождается деградацией белка р53 и активацией IKK; (2) при этом, фармакологическое ингибирование р53 пифитрином-альфа ведет к подавлению активности mTOR и активации IKK; (3) а также, что принудительная трансгенная активация IKK стимулирует деградацию р53 одновременно с ингибированием mTOR [22-24, 49]. Все это свидетельствует о существовании взаимосвязи между ингибированием mTOR, активацией IKK и деградацией цитоплазматического р53, обеспечиваемой комплексом петель опережающей связи с самоусиливающейся активностью, хотя молекулярные аспекты этих механизмов пока неясны.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

Возврат к списку новостей

* Оставляйте ваши комментарии и отзывы в этом поле.

Ваше имя: 
Введите защитный код:


Введите защитный код определения человека (что на картинке) обязательно! :